От 74 г. пр.н.е. градът попада под властта на Рим, след което настъпва спокоен период. След значителното разрушение в хода на гражданските войни при Септимий Север, градът бързо запада. През 3 век нееднократно е подлаган на набези от страна на варварски племена. От постройките от времето на Септимий Север, частично е запазен хиподрумът.

През 330 г. тракийският град Византион (на гръцки: Βυζάντιον) е избран от император Константин I Велики за нова столица на Римската империя. От Византион произлиза и името на Византийската империя, което никога не се е употребявало в самата империя и е използвано за пръв път в 1557 година от германския историк Йеронимус Волф. Градът е столица и за кратко на съществувалата в XIII век Латинска империя. Именно от късноримската епоха той остава известен с името Константинопол, а по-късно с турското име Истанбул. Влязъл е в историята и с българското си име Цариград. Името Константинопол и до днес се използва в Европа (особено в Западна Европа), Северна Америка и Австралия. Името „Истанбул“ идва от гръцкия израз „към града“ (гр. ις τιν πολιν, „ис тин полин“) - така възклицавали оттеглящите се към вътрешността на обсадения от турците град гърци. Съществува и предание, че когато завоевателят на града Мехмед II го превзема след дълга обсада, той заявява на гръцки на събралото се множество, че от днес нататък тронът му ще бъде „в града“.